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CancerCell:T细胞打入肿瘤细胞要先对好“暗号”

2019-06-18
内容详细

先前的研究证实,具有肿瘤清除作用的免疫 T 细胞需要与肿瘤细胞对好“暗号”后,才能打入肿瘤组织内部,但具体如何进行这种至关重要的信息交流,以及依赖哪些分子进行交流,科学家不得而知。因此,了解这一过程对于临床治疗实体肿瘤意义非凡。


近期来自路德维希癌症研究中心的研究人员发现趋化因子 CCL5 和 CXCL9 与实体瘤中的 CD8+T 细胞浸润有关,且在肿瘤中具有 CCL5 和 CXCL9 共表达的肿瘤患者具有更长的存活期以及对检查点阻断免疫治疗更加敏感的反应。这一项研究发表于近期的 Cancer Cell 杂志。那么肿瘤细胞究竟与 T 细胞如何交流呢?我们来详细了解一下这一关键过程。


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路德维希癌症研究中心的 George Coukos 博士表示,“他们发现了两种关键的趋化因子CCL5 和 CXCL9 普遍与所有实体肿瘤的 T 细胞浸润有关,这两种分子同时存在于肿瘤组织当中是 T 细胞植入和诱发 T 细胞介导的免疫反应的关键因素”。

那什么是趋化因子呢?它是指能够吸引白细胞运动到感染部位的一些低分子量(多为8-10KD)的蛋白质,在炎症反应中具有重要作用。虽然首先是在感染和炎症作用中发现了趋化因子的作用,但近几年越来越多的研究者认识到趋化因子在肿瘤发生和发展过程中的关键作用。先前的研究发现,趋化因子介导各种免疫细胞进入肿瘤微环境,帮助T细胞进入肿瘤并影响肿瘤免疫和治疗结果。但是,这一过程涉及哪些趋化因子以及它们是如何相互作用的尚不清楚。


image图丨CXCL9 与 CCL5 相互作用示意图(来源:Cancer Cell)

George Coukos 博士及其研究团队的研究明确了与肿瘤免疫疗法密切相关的趋化因子,这些趋化因子既可以当作生物标记物,也可以实现更精确的肿瘤临床分类。它还可以为新型肿瘤细胞的分类和其他免疫疗法的设计提供有用的可靠信息。

早在 2003 年,Coukos 实验室就发现被 CD8+T 细胞浸润的卵巢癌患者具有更高的存活率,这些浸润的 CD8+T 细胞会破坏癌细胞和其炎性反应。其他研究发现大多数实体肿瘤也存在相似的现象。

在目前的研究中,
Coukos 和他的团队明确了两种趋化因子 CCL5 和 CXCL9,这些趋化因子与实体瘤的 CD8+T 细胞浸润相关。他们的研究表明CCL5由癌细胞表达,而 CXCL9 由其他存于肿瘤当中的免疫细胞产生。当癌细胞减少其 CCL5 的产生时,CXCL9 表达也相应下降。这导致肿瘤中 CD8+T 细胞的数量逐渐减少。同时,他们发现癌细胞中 CCL5 表达的降低与抑制其靶基因表达的 DNA 化学修饰相关,这种机制被称为表观遗传沉默。研究人员提出,CCL5 的表观遗传沉默是肿瘤逃避免疫攻击的一种适应性机制。
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图丨CXCL9 在肿瘤组织中的巨噬细胞和树突状细胞表达且与 CD8+T 细胞相关(来源:Cancer Cell

作为身体内的“恶霸”,肿瘤细胞本身必须抑制“机体警察”——免疫细胞的渗入与查杀,因此他们通过降低自身 CCL5 的表达,进而降低与 CXCL9 的信号传递,最终降低“警察”的渗入。

研究人员表明,当 CCL5 吸取的 T 细胞到达肿瘤组织并被肿瘤抗原激活时,它们会释放出一种称为干扰素 γ(IFN-γ)的信号蛋白,这导致聚集在肿瘤中的巨噬细胞和树突细胞分泌 CXCL9,进而显著促进 T 细胞进入肿瘤组织当中。这些发现表明
CCL5 和 CXCL9 可能是免疫治疗可用的生物标志物

最值得注意的是,它们可以帮助医生识别被活化 T 细胞浸润的肿瘤患者,而这部分患者对抗 PD1 抗体等免疫疗法更加敏感。同时,该发现也具有其本身的治疗意义,是否将表观遗传修饰的抑制剂与免疫抗肿瘤疗法相结合成为接下来研究人员要探讨的工作。

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